Kainate receptor antagonists for pharmacological neuroprotection in Parkinson’s Disease

Background: Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive dysfunction and death of dopamine (DA) neurons in the substantia nigra pars compacta (SNc) that project to striatum. Since synapse dysregulation and loss of synaptic homeostasis are recognized as early and key events in PD pathogenesis, it is conceivable that the early modulation of appropriate synaptic targets provides neuroprotection.

Rationale and objectives: We aim at investigating a novel synaptic target in PD pharmacotherapy, namely the kainate receptor (KAR). KAR is a druggable glutamate receptor subtype that until now has received much less attention than other receptors, despite its well-recognized ability to modulate neurotransmission, neuronal excitability and synaptic plasticity. Preclinical studies from our and other groups have shown that KAR is expressed in DA neurons and contributes to DA neuron death in a genetic form of juvenile PD. Studies also indicate that pharmacological KAR modulation might provide neuroprotection in PD.

Since a neuroprotective therapy for PD is still lacking, research efforts aimed at validating novel targets for neuroprotection are critically needed. In this project, we will test the hypothesis that pharmacological antagonism of KAR provides neuroprotection in preclinical models of genetic and idiopathic PD, and investigate the underlying cellular and molecular mechanisms of neuroprotection.

 Research team and available resources: The project involves three Units with proven and complementary expertise in the study of synaptic mechanisms in physio-pathological conditions and in the molecular/cellular neurobiology of PD. Preclinical models for this project are already available in the laboratories of the participants and include state-of-the-art in vivo murine models of genetic juvenile PD (parkinR275W knock-in mouse) and idiopathic PD (iPD) (based on overexpression or spreading of alpha Synuclein (aSyn)), along with in vitro human DA neurons (iDA) carrying PD-associated mutations derived from human induced pluripotent stem cells (iPSCs). The three Units have been collaborating for several years, as shown by several common publications and by the preliminary data deriving from their ongoing collaboration.

Risultati attesi: 

La malattia di Parkinson (MP) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva disfunzione e morte dei neuroni che sono localizzati nella zona del cervello nota come Sostanza nera e che liberano il neurotrasmettitore dopamina, e dall’accumulo di aggregati principalmente composti da alfa-sinucleina. La malattia si sviluppa per l’interazione di fattori ambientali, intrinseci (età) e genetici, e può comparire segregata all’interno di una famiglia in cui i membri manifestano una mutazione patogenetica trasmessa alla discendenza (forme monogeniche) oppure manifestarsi in maniera sporadica (forme idiopatica). Tra i geni implicati, il gene PARKINA e il gene LRRK2 che codificano per le rispettive proteine Parkina e LRRK2. Studi precedenti del laboratorio della Prof.ssa Flavia Valtorta, coordinatrice dello studio, hanno mostrato che l’eccessiva attivazione di recettori del Kainato, una sottoclasse di recettori del principale neurotrasmettitore eccitatorio del nostro cervello, il glutamato, contribuisce alla morte dei neuroni a dopamina in un modello di malattia di Parkinson giovanile caratterizzata dall’espressione della mutazione Q311X del gene PARKINA. Questi topi, infatti, mostrano un danno neuronale precoce che può essere prevenuto dalla somministrazione di sostanze in grado di bloccare i recettori del kainato. Su queste premesse, questo progetto si propone di investigare innanzitutto il ruolo dei recettori del kainato in un modello genetico murino di MP in cui viene espressa la mutazione R235W del gene PARKINA, ovvero la mutazione più frequentemente osservata nei pazienti parkinsoniani. In aggiunta, il ruolo dei recettori del kainato sarà studiato in un modello murino di MP idiopatico che replica la diffusione della patologia attraverso l’iniezione di fibrille di alfa-sinucleina. Ci attendiamo di replicare nel modello genetico parkinR275W quanto osservato nel precedente modello ParkinQ311X, ovvero una mortalità precoce dei neuroni a dopamina della Sostanza nera e un effetto protettivo degli antagonisti dei recettori del kainato.
Per ciò che riguarda il modello di MP idiopatico, ci proponiamo di verificare innanzitutto se il grado di espressione dei recettori del kainato nei neuroni dopaminergici sia aumentato dalla diffusione delle specie tossiche di alfa-sinucleina e, se del caso, di verificare se questo aumento causi iperattivazione dei neuroni dopaminergici come nei modelli genetici, e sia responsabile della neurotossicità associata, aprendo la strada alla somministrazione terapeutica di antagonisti dei recettori del kainato.