Associazione tra COVID-19 severa e terapia antiipertensiva: analisi pilota caso-controllo da Ferrara, Italia

Il gruppo di ricerca guidato dal professor Lamberto Manzoli, direttore del dipartimento di Scienze mediche a Unife, sta svolgendo uno studio in collaborazione con l'Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara "Sant'Anna", l'Azienda Unità Sanitaria Locale di Ferrara e l'Università Politecnica delle Marche. L'obiettivo è valutare la potenziale associazione tra la forma severa del nuovo Coronavirus e il trattamento con due classi di farmaci: gli ACE (inibitori dell’angiotensin-converting enzyme) e gli ARBs (bloccanti dei recettori dell’angiotensina II).

Si sta diffondendo a livello mondiale la malattia dovuta al nuovo coronavirus (COVID-19), che ha causato oltre 20.000 morti alla data del 14 aprile 2020 1. Il case-fatality ratio varia considerevolmente a seconda dell’età, con stime che vanno dallo 0.2% in giovani adulti sani, ad oltre il 10% in anziani con comorbidità 1.

I primi studi osservazionali sui pazienti con COVID-19 severa, pur non esaminando la terapia farmacologica, hanno riscontrato un’elevata prevalenza di comorbidità che sono spesso in trattamento con inibitori dell’angiotensin-converting enzyme (ACE), come patologia cerebrovascolare, coronaropatia, ipertensione e diabete 2-4. Avendo osservato che i coronavirus patogeni per l’uomo si legano alle cellule umane attraverso il recettore angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) 5, e che l’espressione di ACE2 è fortemente aumentata nei diabetici e nei pazienti trattati con ACE inibitori e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (angiotensin II type-I receptor blockers, ARBs) 5,6, Fang e colleghi hanno ipotizzato che l’aumentata espressione di ACE2 possa facilitare l’infezione da COVID-19, e quindi la terapia dell’ipertensione con farmaci stimolanti ACE2 potrebbe aumentare il rischio di sviluppare COVID-19 severa 7.

Se l’ipotesi viene confermata, ciò porterebbe ad un grave conflitto sul trattamento, poiché l’ACE2 riduce l’infiammazione ed è stato proposto come possibile terapia per condizioni infiammatorie polmonari, tumori, diabete, e ipertensione 7. Non vi sono dati, al momento, sulla terapia farmacologica in pazienti con COVID-19 severa. Data la gravità del problema di salute pubblica, e le potenziali implicazioni per la ricerca globale, abbiamo avviato uno studio caso-controllo su tutti i soggetti infettati con COVID-19, diagnosticati nella provincia di Ferrara, per valutare la potenziale associazione tra COVID-19 severa e trattamento con ARBs o ACE inibitori.

Questo studio caso-controllo retrospettivo si occuperà di confrontare la proporzione di soggetti trattati con ARBs e/o con ACE inibitori in tre gruppi di pazienti infettati da SARS-CoV-2: (a) asintomatici; (b) patologia lieve, definita come febbre ≥ 37°C, fiato corto, tosse (secca), mal di gola, congestione nasale, mal di testa, dolori muscolari, e/o malessere generalizzato 8, (c) malattia severa, che richiede l’ospedalizzazione in un’unità di terapia intensiva.

Tutte le diagnosi vengono effettuate dal Laboratorio Centrale dell’Azienda Ospadaliero-Universitaria di Ferrara, accreditato dall’Istituto Superiore di Sanità, che, inoltre, conferma tutti i risultati.

I dati sul trattamento farmacologico nei due anni precedenti (fino al 1 Gennaio 2018) saranno ottenuti dai Flussi della Farmaceutica (File D ed F), e integrati con le informazioni cliniche dei soggetti ospedalizzati. Nello specifico, saranno raccolti esclusivamente i dati relativi al trattamento con farmaci anti-ipertensivi della classe degli ACE inibitori (classi ATC: C09A e C09B), dei bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (ARBS, classi ATC: C09C e C09D), e dell’insulina e altri farmaci utilizzati nel diabete (classe ATC: A10). Le informazioni su età, genere, e condizioni pre-esistenti di tutti i soggetti saranno ottenute attraverso il linkage dei dati con le schede di dimissione ospedaliera (SDO), che saranno ricercate dal giorno della diagnosi, indietro fino al 1 Gennaio 2010. In particolare, saranno raccolti esclusivamente i dati sulle seguenti condizioni pre-esistenti: tumori maligni, patologie cardiovascolari maggiori (infarto ed ictus), diabete, e broncopneumopatia cronico ostruttiva (bronchite, polmonite, asma, ed enfisema).

Tutte le informazioni saranno fornite dalla Task Force per l’Emergenza COVID-19. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico locale. Si prevede che tutti i dati e le analisi saranno disponibili entro la fine di aprile 2020.

Il campione includerà tutti i soggetti, maggiorenni, infetti con SARS-CoV-2 e diagnosticati in Provincia di Ferrara, fino al 30 Marzo 2020.

Dapprima, saranno usati test del chi-quadro Mantel-Haenzsel per valutare le differenze tra la proporzione di soggetti trattati con ARBs (o ACE inibitori, o entrambi) nei tre gruppi oggetto di studio: COVID-19 severa, lieve, e asintomatica.

In secondo luogo, sarà utilizzata la regressione logistica multivariate per verificare i possibili fattori predittori indipendenti della COVID-19 severa. Il modello includerà a priori età, genere, trattamento con ARBs, trattamento con ACE inibitori, e giorni trascorsi dalla diagnosi alla valutazione. Nella costruzione del modello, includeremo le altre covariate (patologie pre-esistenti) se il loro p-value risultasse <0.10 o se cambiassero l’odds ratio dei predittori significativi di più del 20%. Saranno adottate le procedure diagnostiche standard per verificare la validità del modello finale: analisi delle influential observations (Dbeta, cambiamenti nel chi-quadro di Pearson, e simili), multicollinearità, termini con interazione, test Hosmer-Lemeshow per la goodness of fit e C statistic (area sotto la Receiving Operator Curve). La significatività statistica sarà definite come un p-value a due code <0.05, e tutte le analisi saranno effettuate utilizzando Stata, versione 13.1 (Stata Corp., College Station, TX, 2013).

 

Proponenti: Bravi F (1), Carradori T (1), Volta CA (1), Cosenza G (2), De Togni A (2), Acuti Martellucci C (3), Flacco ME (4), Manzoli L (4).

 

Affiliazioni: (1) Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara "Sant'Anna"; (2) Azienda Unità Sanitaria Locale di Ferrara; (3) Università Politecnica delle Marche, (4) Università degli Studi di Ferrara.

 

Riferimenti

  1.     Worldometer. COVID-19 Coronavirus Outbreak. Dadax; 2020.
  2.     Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020.
  3.     Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020.
  4.     Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020.
  5.     Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol 2020.
  6.     Li XC, Zhang J, Zhuo JL. The vasoprotective axes of the renin-angiotensin system: Physiological relevance and therapeutic implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases. Pharmacol Res 2017; 125(Pt A): 21-38.
  7.     Fang l, Karakiulakis, G., Roth, M. . Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020; [epub ahead of print].